我们的研究方向是进化遗传学。我们对进化生物学中的许多有趣问题感兴趣。 我们团队的中心主题之一是解析模型系统中的适应性进化。 我们的研究可以分为三个主要方向。

检测适应性进化的方法及其在病毒进化中的应用

如何使用序列进化特征检测适应性进化是一个非常有趣的话题。 我们使用连续时间马尔可夫链的理论,尝试开发新的方法来检测在大型系统发育进化树上的适应性进化。 这方面的经典方法是Goldman&Yang 1994,Muse&Gaut 1994提出的密码子的模型。在PAML和HYPHY中实现的密码子的模型是非常严格的模型,具有很高的计算需求(通常,序列数量不能很高)。 使用突变映射(mutational mapping,这是Rasmus Nielsen最初于2002年提出的一种概率方法),我们一直致力于扩展该方法,并将其应用于季节性流感病毒(H3N2)的进化。

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在季节性流感病毒中,我们对一种传代适应性进化(passage adaptation)感兴趣。当我们从患者中分离出流感病毒株时,需要将该病毒大量扩增。 通常我们会使用各种培养媒介(例如,鸡胚胎或MDCK细胞系)来培养流感病毒。在培养过程中,流感病毒会适应扩增媒介,这种适应性进化被称为传代适应(passage adaptation)。 在2007年,我们发现传代适应作用的氨基酸位点和病毒在人类中的适应性进化很重合。这表明,传代适应性进化对理解适应性进化有很强的 “污染”(Zhai et al 2007). 2016年的研究里,我们发现鸡胚和哺乳动物细胞的传代适应非常动态。 鸡胚里的传代适应性进化随着时间逐渐增强,而哺乳动物细胞系的传代适应却越来越弱。我们假设,由于对人类环境的不断适应,流感病毒逐渐变得更加适应哺乳动物细胞的条件。将它们在鸡胚里面传代(一个更近似于鸟类的环境)会导致更强的适应性进化 (Chen et al 2016)。 有趣的是,这种逐渐变强的鸡胚传代适应似乎与近期流感疫苗功效的下降有关。 使用一个新的描绘适应性进化强度的新指标(适应距离, Adaptive Distance),我们发现疫苗生产过程中传代适应的强度与疫苗功效强烈负相关 (Chen et al 2019)。 这解释了为什么近年来流感疫苗效果不佳。

肿瘤进化与进化医学

在过去的十年左右(2009年至今)中,我们一直在探索进化生物学的一个新研究领域,即体细胞进化。

生物发育是一个令人惊叹的细胞“乐团”。从一个合子开始,我们的身体需要大规模构建一个具有多种功能的细胞结构。 随后,通过动态平衡(tissue homeostasis) 积极地维护此体系结构。 在这方面有许多有趣的种群遗传和进化问题。 例如,多细胞生物中所有细胞的谱系关系(cell genealogy)是什么? 干细胞在谱系中的作用是什么? 这种谱系结构在物种内部和物种之间可能有何不同?

当正常的稳态更新异常时,细胞动力学的异常形式可以在许多方面表现出来。 许多躯体疾病,例如癌症和许多老年疾病,都是由于正常更新机制的异常所致。 在这个方向上有很多进化问题。 例如,自然选择在癌症进化中起什么作用? 干细胞在癌症进展和转移中起什么作用?

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2009年,在我的导师Chung-I Wu和北京基因组研究所(BIG)的同事的指导下,我们推演了第一个肝癌的进化史 (Tao et al PNAS 2011)。 随后,我们一直致力于通过群体遗传建模和单细胞基因组数据来了解小鼠结肠组织更新动态(Hu et al PLOS Genetics, 2013)。 2017年,我们绘制了肝癌肿瘤异质性的第一个综合图景,并发现了HCC中的一些有趣现象(例如肿瘤异质性的空间分布, Zhai et al Nat Comm, 2017)。 2018年,我们发表了一项研究,比较了亚洲人和高加索人肺癌的肿瘤异质性(Nahar*, Zhai* and Zhang* et al Nat Comm 2018). 了解肿瘤的进化和异质性,尤其是种族差异,一直是团队研究的一个非常活跃的领域。

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东亚文明时期驯化物种的种群遗传


我们对应用种群遗传学方法了解驯化动植物的适应进化很感兴趣。 我们对与东亚文明有关的物种特别感兴趣:例如家犬和水稻。使用大规模测序方法,我们推断了家犬 (Wang* & Zhai* et al 2013 and Wang*Zhai*, Yang* and Wang* et al 2016,Yang et al 2017) 以及两个水稻品种(He*, Zhai* and Wen* et al 2011) 的驯化历史.  在家犬的研究中,我们发现家犬的驯化历史比以前的预估的要古老得多(32,000年前,以前的预估是16,000或12,000年前, Wang* & Zhai* 2013)。 同时我们认为家犬的驯化是通过拾荒的过程自我驯化的。(所谓的拾荒是指人走出非洲过程中,人类打猎和生活会在人周围产生很多新的生态位。这些新的生态位为灰狼产生了很多机会。随着长期的人和狼的互作,狼被最终驯化)。 我们发现在狗的驯养过程中,很多与神经系统过程,代谢和消化以及性繁殖有关的基因收到了强烈的适应性进化。 非常有趣的是,在家犬中受选择的基因和人类近期适应性进化有很多重合。 这一研究为狗的起源和进化的研究打开了新的篇章。在2016年,我们使用了全球范围内的多个犬科基因组,描绘了狗走出亚洲的起源历史。 我们对家犬驯化过程中几个关键的时间点做了很好的定位。 这两项研究的研究吸引了很多公众的关注, 我们特别喜欢Carl Zimmer撰写的《纽约时报》的一篇报道。 了解东亚驯化的历史一直是实验室一个感兴趣的话题。